天台の第５代座主・智證大師円珍が、熊野那智の滝に一千日篭居をされた後、熊野より大峰修行を行いました。

その後大師の後を継いで常光院の増誉大僧正が大峰修行を行い、修験僧として名をはせました。
増誉大僧正は、1090年の白河上皇が熊野三山を参詣する熊野御幸の際に先達を務めました。その功績によって聖体護持の２字をとって聖護院という寺を賜ったのが聖護院の始まりです。
　
増誉大僧正はこの時熊野三山検校職に任命され、本山派修験の管領として全国の修験者の統括を命じられ、最盛期には全国に２万以上の末寺をかかえる一大修験集団となりました。
この後上皇によって行われた熊野御幸の案内は代々聖護院大先達が勤め、「伊勢へ七たび　熊野へ三たび　愛宕まいりは月まいり」と言われるほど熊野詣は盛んになりました。
　
後白河天皇（1156－58）の皇子である静恵法親王が宮門跡として入寺されてより後、 明治維新まで３７代門主のうち２５代は皇室から、１２代は摂家から門跡となられた皇室と関係の深い寺院です。

　
明治までは西側に聖護院村があり、鴨川にかけて聖護院の森が広がっていました。その森の中にあったために「森御殿」とも呼ばれ、今でも「御殿」と呼ばれることがあります。

応仁の乱で焼失し、洛北岩倉へ移りましたが再び火災に遭いました。
その後市内烏丸今出川に建てられた伽藍も延宝の大火で延焼、1676年に元の地に戻りました。
現在の建物はこの時のものですが、役行者一千三百年御遠忌を記念して全国の教信徒の協力を得て数年をかけ修理され平成12年に完成しました。