和気清麻呂公が延暦年間(782～806)に建立されました。愛宕五坊の一つ「高雄山寺」を前身とします。809年(大同4)には弘法大師空海が入山、以後14年間住持され真言宗立教の基礎を築かれたところで、同大師を初代としています。境内の大師堂は桃山時代の再建ですが、そのほか平安時代初期より鎌倉時代初期にわたる多くの寺宝を有しています。その中には日本三名鐘の一つとされている国宝の梵鐘があります。
また、「神護寺三像」と呼ばれている有名な肖像画が所蔵されています。
一番有名なのが日本の歴史の教科書に必ず載っているあの源頼朝「絹本著色伝源頼朝像」です。

市街地から離れた山中にあり、素晴らしい紅葉が楽しめます。
境内には約3,000本のもみじが広がり、種類によって色づく時期が異なるため、11月上旬から12月上旬までと長く楽しむことができます。参道から楼門までは350段の石段があり、見上げれば紅・黄・オレンジに色づいた紅葉で覆われています。この他にも、境内には樹齢500年の古木やイロハモミジがあり、様々な表情の紅葉を鑑賞することができます。

瓦投げは、８２４年（天長元）、この地にあった高雄山寺と合併して勅願寺としたのが起源だと言われています。神護寺の境内の一番奥にある地蔵院前の展望広場から、絶景が望めると人気の錦雲峡（きんうんけい）という渓谷に向かって瓦を投げる「かわらけ投げ」は、境内の売店で売られている素焼きの皿「厄除かわらけ」を投げて、厄除けを行います。